Personalizacion oncolítica, una meta. Historia de la terapia en oncología Saltar al contenido

Personalización en cáncer ? Revisión histórica de la oncología.

23 julio, 2017

Personalización anticáncer u oncolítica, no importa su nombre sino su eficacia. Lograremos un diagnóstico y una terapia individualizada, con mínimos efectos colaterales o secundarios sobre tejidos sanos. Mejorar lo existente, en materia de quimioterapia y radioterapia. Pero, ¿Cómo estamos llegando a ello?

Es bastante curiosa la información que conseguimos en los registros médicos. No solo la adquisición del conocimiento sino también, los hitos históricos que han tenido carácter anecdótico.

Los cambios evolutivos hasta el siglo XX, fueron a una velocidad muy pausada. La carencia de recursos técnicos apropiados, fue sustituida por eficacia y suficiencia, en especial, cuando se amplió la mentalidad del sector científico, ante un abanico de cosas posibles. Debía coincidir la tecnología necesaria y el científico que lo buscara, creyera en ello y lo demostrara.

La rigidez del método científico exige siempre la comprobación.

Observamos un hecho. Formularemos una hipótesis, la cual buscará explicar en forma lógica, dicho evento. Luego de la experimentación, confiamos, en que los hallazgos, puedan ser reproducidos. Al final, publicamos en  una revista o damos una conferencia. Pero lo más importante es el beneficio que aporta a la humanidad.

En el sector de la oncogénesis, (mecanismos causales del cáncer en el ser humano), achacar a otro ser vivo esa responsabilidad, lucía muy poco probable. ¿De dónde se podía pensar en una estrategia de prevención, sin conocer causas y lo ya conocido?.

Para bien, ya hay ingenieria genética y biologia molecular dedicada, a incrementar las expectancia de vida y la calidad de nuestra sobrevivencia.

Se comienza a “ver”, la capacidad de manipular el enigmático esquema del funcionamiento de nuestro sistema inmunitario, en la búsqueda de una meta esperanzadora: la personalización.

El mundo científico se ha colocado como objetivo, la personalización, lo individual. Un carcinógeno sí, pero también un terreno susceptible.

Nuestro estado inmune parece que puede facilitar la aparición o el pico senil de un cáncer. Se aprende cada vez más sobre CISPR y entosis y exosomas. Se evoluciona en la tecnología y el conocimiento. Y, se puede asociar el resultado de una biopsia líquida con la capacidad metastásica de un tumor o usar los marcadores para vigilar los efectos de una terapéutica..

Vamos a pasear por un poco de historia, pero considero que es la base para entender de donde venimos y hacia donde podremos ir.

ENTRAMOS EN UNA MAQUINA DEL TIEMPO, DISCURRIENDO POR LA HISTORIA DE LA TERAPIA EN ONCOLOGIA.

¿Cuál creencia y cuál recurso era disponible ante el cáncer?

En el antiguo Egipto, dominaba el politeísmo.

La génesis de los tumores lo definían los Dioses. Era una enfermedad divina o era producto de un castigo.

Grecia y la teoría de los humores.

  • Hipócrates (460-377 AC) creyó en los 4 humores del cuerpo: sangre, flema, bilis amarilla y negra.
  • Una persona sana, significaba que los 4 humores estaban balanceados.
  • Si alguno de esos humores dominaba, por déficit o por exceso, explicaba la presencia de una enfermedad.
  • Y si se trataba de un exceso de bilis negra, justificaba que la persona tuviese un cáncer.
  • Fue una teoría que duró 1300 años. No se avanzó en el conocimiento del cuerpo humano, en especial, porque las autopsias estaban prohibidas, por razones religiosas. Todo era conjeturas y suposiciones. Obviamente el método científico aún no se desarrollaba.

Renacimiento

  • Fue a partir del año 1450, cuando se pudo contar con una impresora movible. Lo cual posibilitó, que los manuscritos comenzaran a ser libros y publicaciones, al alcance de mayor número de personas. En 1478, apareció el primer libro de medicina.
  • Todos los eventos que ocurrieron desde 1500 a 1750, elevaron el conocimiento humano del Mundo, y por supuesto, en el campo médico. El desarrollo de áreas como anatomía, fisiología y química, permitieron que fueran emergiendo la patología tumoral, y la medicina y cirugía oncológica.
  • La Época de los Años Oscuros se despidió, y desde Italia, el Renacimiento europeo, abolió murallas, que impedían el avance científico.

Método científico.

  • Galileo (siglo XVI) comenzó a usarlo. Y continuó Newton en el siguiente siglo. Ya tocaba el tiempo, para el estudio de las enfermedades.

Microscopio.personalizacion

Zacharias Janssen (1590) creó el primero. Y en el Siglo XVII, Leewenhoek realizó la descripción microscópica de protozoos, bacterias, glóbulos rojos y espermatozoides. Pero fue Kirscher, quien comenzó a usar aquél juego de lentes, para la medicina.

En 1667, Hooke, estudiando tejido vegetal, introdujo el término CÉLULA

A partir de 1700, las autopsias con la evaluación microscópica de los órganos enfermos empezaron a ser rutinarias. En esa época, no se evaluaba el resto del organismo. Por lo tanto, no se podía corroborar la existencia de metástasis.

Siglo XVIII- 1761, Giovanni Morgagni de Padua, realizó la primera autopsia para investigar las causas de la muerte.

Durante todo el Siglo XIX, la microscopía “recaló”. Empezó a ser útil, para el estudio de enfermedades. Rudolf Virchow, como fundador de la patología celular, comenzó a correlacionar los cambios celulares con las enfermedades. Y se comenzó a precisar, si la enfermedad correspondía o no, a un cáncer.

Siglo XX-XXI. Los adecuados márgenes de resección, quedan definidos por el microscopio y el patólogo especialista, que se oculta trás los oculares del equipo. Durante una cirugía oncológica, debemos asegurar el correcto límite de la resección. El paciente puede tener un pronóstico en proporción a nuestra experticia. Se suman las técnicas de inmuno-histoquímica y biología molecular, tanto en la evaluación inmediata como diferida.

Teoría linfática y de acúmulo de inflamación.

  • La vida se explicaba como consecuencia del movimiento de los fluidos, a través de las partes sólidas del cuerpo. Stahl y Hoffman teorizaron, que el cáncer era una consecuencia, de la fermentación y degeneración de la linfa.
  • 1687, médico francés De Saint Andre, (Reflexions), escribió que el cáncer se debía al acúmulo de secreciones corporales, saliva, bilis, jugo pancreático, sangre menstrual, dependiendo del órgano.
  • En 1700´s, el cirujano escocés John Hunter, describió el crecimiento de los ganglios linfáticos, luego de que el tumor se extendiese por vía sanguínea (había descrito una metástasis linfática).
  • En 1742, el cáncer era “ocasionado” por la concentración de secreciones corporales y de los productos de la inflamación.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.25825/full#fig1

Teoría del cáncer contagioso, como si fuera una enfermedad infecciosa.

  • A mediados del siglo XVII en Holanda, cuando a varios miembros de una casa, tuvieron cáncer mamario, se consideró que el cáncer era contagioso. La prevención pasaba entonces por el aislamiento.
  • El resto de ese siglo y todo el siglo XVIII, se creyó en esa teoría.
  • El primer hospital oncológico en Francia entró en funcionamiento en 1740 y debido al temor a ser contagiado de cáncer, la población demandó que se sacara de la ciudad, (1779).
  • Se sabe que el cáncer humano no es contagioso.

http://achemicalworld.tumblr.com/post/25258902130/zacutus-lusitani-1575-1642-and-nicholas-tulp

http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002048-pdf.pdf

Teoría del Blastema.

  • Muller, 1838, patólogo alemán, señaló que el cáncer estaba constituido por células. Y que dichas células, no podían venir a partir de células normales sino de una masa celular, con capacidad de diferenciación, llamada blastema.
  • Rudolph Virchow (1821-1902), fue uno de sus estudiantes, y determinó que toda célula procedía de otra célula, incluyendo las del mismo cáncer.

Teoría de la irritación crónica.

Hacia final del siglo XIX, se discutía si desde un foco de inflamación crónica, podían salir células, ya fuese en forma líquida o no, para diseminarse una vez que ocurría la transformación cancerosa. Virchow y Thiersch, fueron los más prominentes defensores de tal teoría.

En el caso de un cáncer de mamas, una inflamación crónica, bloquearía el ducto excretor glandular y se induciría el cáncer.

Para esta época, no se tenía claro si una inflamación se ulceraba o si estaban en presencia de una ulcera cancerosa. Sin embargo, la única terapia posible era la cirugía, elemento principal desde el siglo XVIII. Fueron procedimientos de alto potencial desfigurante y realizados sin anestesia…

Teoría del trauma.

Cuando un golpe o un traumatismo, inhibía el movimiento y obligaba al sedentarismo y a la inmovilidad por ejemplo de una extremidad, se daba el hallazgo de una masa tumoral y entonces, se le atribuía como el causante del desarrollo del cáncer.

A pesar que esta teoría, cursó entre 1800 y 1920, en ocasiones, en pleno siglo XXI, llegan a consulta, jovenes que luego de un trauma deportivo, se le realiza alguna radiografía y se halla un tumor oseo. La asociación, causa-efecto suele surgir casi con espontaneidad.

Esta es una teoría que resulta empírica y no puede soportar el método científico. Pero si la llevamos a nivel celular, quizá tendrá más adeptos. Lo repetitivo que condiciona una inflamación crónica, va perpetuando un cambio con la división celular del tejido inicialmente sano y un sistema inmune que fleja

Quimioterapia

personalizacion

Paracelsus, utilizó sus conocimientos de química para el tratamiento médico. En su libro De Grandibus (1567), expuso su primera descripción de cáncer, por exposición industrial a carcinógenos: “Cáncer de pulmón en mineros de metales inhalados (incluyendo azufre)”.

Gabriele Fallopius (1523-1562), indicaba pasta de arsénico, para tratar el cáncer de cérvix uterino.

Para 1575, se consideraba más peligroso y frecuente, el cáncer en las mujeres. Además, el cáncer de útero y órganos profundos, se tildaba de incurable, recomendando dietas con frutas y sopas, además de purgantes, para paliar en algo los síntomas de la enfermedad.

La medicina no tradicional, de 1670, incluía pócima de polvos de ojo de cangrejo fermentado, coral rojo, sal de tartar (carbonato de potasio), aceite de clavo y opio.

Fué durante la Primera Guerra Mundial, (Ypres-Bélgica,1915) que se logró descubrir que el “gas mostaza” (iperita) era letal para los soldados. Generaba quemaduras por contacto o inhalación y también,  aplasia medular. Y se pensó en su utilidad (alquilantes, HN-2),  para épocas no en guerra. Su capacidad de bloquear al sistema inmune medular, abrió puertas para el tratamiento de linfomas y mielomas, como alquilantes.

Personalización (1)

personalizacion

En general, los agentes de quimioterapia no son específicos, actúan en una célula cancerosa como en una célula sana. Una sustancia química capaz de curar o prolongar la vida o mejorar la calidad de vida, del paciente con cáncer.

Pero, ¿qué hacer con los efectos indeseables?,¿qué hacer si se presenta resistencia terapéutica? ¿ por qué ocurre? ¿sería posible lograr una estrategia diagnóstica y terapéutica tan específica, tan individualizada y eficaz?. Pues, la personalización es una meta muy deseable.

Con el advenimiento de los anticuerpos monoclonales, se abrió un mundo para la personalización. Conocer  la existencia y función de las topoisomerasas. Hacer uso de los micro-arrays de ARN tumoral. Desarrollar la TDM o monitorización de la quimioterapia, basada en dosis-efecto-peso corporal; una supervisión ajusta de forma individual la mejor opción y se adapta a patología concomitante, como disfunción renal, hepática, cardíaca entre otras.

Inicio del manejo de reconocimiento de mutaciones génicas y disponer de terapia basada en la inhibición de tirosinkinasas (TKIs), para que no se manifieste o se logre el control del daño del material genético.

Conocer y retomar procesos muy conocidos pero que no se habían podido demostrar de utilidad en la práctica clínica. Saber que la respuesta inflamatoria primitiva es capaz de potenciar al sistema inmunitario especializado. Tanto en el factor de irrigación sanguínea tumoral y peritumoral. El empleo de fármacos antiangiogénicos, buscando reducir volumen y mayor propensión a la metástasis. Inmunomodulación, mejorar la existente, y potenciar su capacidad de reconocer a la célula tumoral y no dejarla o seguir ocultándola.

Personalización (2)

Demostrar que los tumores malignos no están constituídos por células uniformes, de cinetica tumoral idéntica y capacidades iguales. Reconocer la existencia de células madres malignas, hacia donde se debe dirigir las técnicas y terapias. Cuando se aplica un tratamiento sobre una gran masa tumoral pues se halla en estado avanzado, es azaroso el éxito y muy alto el riesgo de efectos indeseables.

Descubrir que es mejor la poliquimioterapia que la monoterapia. Pero saber también, que existe la resistencia a la multiterapia (MDR, multiple drugs resistance) y el desarrollo del ABC o ATP binding cassette.

Definir las dianas a nivel molecular. Emplear el “corta y pega” de ADN (CISPR y su proteína de reconocimiento de las mutaciones). Haber desarrollado factores de estimulación de colonias granulocíticas para estimular a la línea leucocitaria.(G-CSF, GM-CSF). Desarrollar los productos para síntomas, como los antieméticos bloqueadores de serotonina. Y entre otras más, el desarrollo experimental de la terapéutica de inmunización de las células dendríticas.  En fin, es un mundo en plena evolución. Cada día mayor especificidad y eficacia.

http://www3.uah.es/farmamol/Public/PDF_files/Farma_antineo.pdf

http://www.roche.com/research_and_development/what_we_are_working_on/oncology/progress_in_cancer.htm

Cirugía personalizacion

En 1628, Harvey, identificó la circulación sanguínea, pasando por el corazón.

Los cirujanos militares mejoraron su conocimiento en anatomía, atendiendo durante las batallas, a los heridos de guerra. Y en épocas de paz, usaban su influencia en los círculos sociales, que en definitiva, permitían que los cuerpos de criminales ejecutados, pudieran ser asiento de sus disecciones.

Los médicos comenzaban a querer saber de qué fallecían sus pacientes.

Los tumores ubicados en superficie y accesibles, se les comprimía usando una lámina de plomo cubierta de mercurio.

Ambroise Pare (1510-1590) cirujano francés militar, no estaba muy de acuerdo con esa conducta. Y cuando el tumor no revertía, una gran excisión quirúrgica era la opción.

Johannes Scultetus (1595-1645) cirujano alemán, autor de Armamentarium Chirurgicum, (1655). Describió una mastectomía total, con cauterización del lecho sangrante y con eso, consideraba que además eliminaba, los potenciales focos residuales del cáncer.

Concepto de Cirugía del órgano y de los ganglios regionales, para tratar un cáncer de cualquier parte del cuerpo. (1682)

1700,  Recherches sur la Nature et la Guerison des Cancers. , del francés Deshaies Gendron. El cáncer como consecuencia de la  transformación y continuo crecimiento de estructuras glandular, linfática, vascular y sólidos en el cuerpo. Y si se consideraba una enfermedad como incurable, no se ofrecía tratamiento.

Francisco Suarez, cirujano español. Si la persona porta un cáncer en profundidad o en órganos internos, operarlo. Se basa en que  los cirujanos estarían familiarizados, con la anatomía humana. Y para aquellas lesiones superficiales, con ubicación en boca, cérvix, o en el pene, se recomendaba polvo de jalapa o balsámico, y soluciones mercuriales para inducir la cicatrización.

Siglo XVIII, John Hunter (1728-1793) sugirió que el cáncer se curaba con  cirugía, solo si el “tumor era móvil y no invadía los tejidos próximos”.

A partir de 1846, con el desarrollo de la anestesia, se desarrolló la cirugía oncológica, dejando nombres para la historia. John Hunter, Astley Cooper y John Warren. Luego, Billroth en Alemania, Handley en Londres y Halsted en Baltimore.

Mientras tanto, Stephen Paget,  cirujano inglés, observó que las células podían migrar y con un tropismo especial, invadir a otro órgano. Su analogía fue “la semilla en el terreno adecuado”.

Desarrollo de la cirugía oncológica, siglo XX-XXI.

  • Parámetros definidos.
  • La metástasis ya no es un verdadero límite.
  • Plan: Evitar amputación. Cirugía menos extensa consiguiendo igual efectividad y pronóstico. Evitar colostomía en cáncer rectal.
  • Recursos: Mejor conocimiento, mejor instrumental quirúrgico. Materiales protésicos. Uso del  banco de órganos. Cirugía mínimamente invasiva, de pequeñas incisiones. Cirugia robótica. Reconstrucción onco-plástica y microvascular.
  • Asociaciones: Quimioterapia pre-operatoria. Soporte psicológico. Radioterapia intraoperatoria. Hipertermia. Patología oncológica. Biólogos. Genetistas. Ingenieria y biomedicina. Investigadores.

ADN

La OMS